Оглядываясь на 2011

 Абстракт

Прошедший год запомнился подъемом в сфере регистрации новых лекарств, окончанием патентной защиты ряда мировых бестселлеров среди лекарств, обсуждением вопросов регулирования в фармацевтической отрасли и многим другим…

2011 можно считать удачным для разработчиков лекарств. Индустрия выпустила на рынок невиданное количество новых препаратов, в то время как в регуляторной сфере в США наблюдаются значительные послабления по сравнению с предыдущим периодом. Среди препаратов следует отметить несколько наиболее примечательных, включая первые случаи регистрации продуктов биотехнологических фирм, которые находились в стадии исследования в течение десятилетий. Здесь можно наблюдать признаки того, что длительно-ожидаемый положительный эффект от расшифровки человеческого генома начинает реализовываться.

Эти успешные начинания особенно ярко контрастируют на фоне общих негативных тенденции в сфере фармацевтического производства. Многомиллиардная «дойная корова» Pfizer аторвастатин (Lipitor) в значительной степени утрачивает позиции перед лицом прекращения действия патента. Так же и другие крупные и мелкие фирмы испытывают крупные неудачи в клинических исследованиях, осложнения со стороны регулирующих органов и большие сокращения R&D бюджета.

Поиск инноваций в академическом сообществе

2010 показал первый всеобъемлющий спад уровня расходов на R&D в фармацевтике – в основном он был вызван снижением доходов от продажи бестселлеров вследствие окончания действия патентов. Множество аналитиков указывало на то, что вложенные в исследования средства дают низкую прибыль на инвестированный капитал, поэтому предполагалось, что всеотраслевые затраты на R&D будут продолжать снижаться в 2011. Таким образом ученые от индустрии встали перед проблемой временного увольнения и закрытия лабораторий в 2011. — Наиболее примечательным было сворачивание Pfizer подразделения в Sandwich – месте рождения препарата силденафил (Viagra) – и возник ключевой вопрос: откуда должны прийти инновации, которые лягут в основу новых перспективных лекарств?

2011 год сделал ставку на академическое сообщество как источник новых решений. Инициатива поступила  из американского Национального института здоровья (NIH), директор которого Фрэнсис Коллинз впервые объявил о своем плане запустить некий Национальный центр по продвижению научных разработок (NCATS) в конце 2010 года. Хотя детали предприятия пока не разглашаются, Коллинз представил свое видение этого вопроса "Миссия NCATS является катализировать создание инновационных методов и технологий, которые повысят эффективность разработки, тестирования и внедрения способов диагностики и терапии широкого спектра заболеваний и состояний. Новый центр будет дополнять, а не конкурировать с существующими организациями, проводящими продвижение научных исследований в рамках в NIH и в другом месте, в государственном и частном секторах ", писал он в комментарии. (Sci. Transl. Med.  2011). Обозначены ключевые сферы применения результатов исследований: валидация мишеней для новых лекарств, доклинические токсикологические исследования, резервирование лекарств и переформулирование показаний. (Nature Rev. Drug Discov. 10, 399–400; 2011), и развитие бесконкурентной среды для совместной идентификации мишеней для новых препаратов (Nature Rev. Drug Discov. 10, 883; 2011).

Пока исследователи по обе стороны оси академия-производство развернули дебаты по поводу того, являются ли прикладные исследования под руководством NIH наилучшим решением для развития. (Nature Rev. Drug Discov. 10, 471; 2011; Sci. Transl. Med. 3, 97cm24;  многие компании укрепили свои связи с академическими институтами с надеждой осилить передовые фундаментальные исследования. В январе Университет Калифорнии, Сан-Франциско добавил Sanofi в свой растущий реестр партнеров от промышленности. В последующие месяция GlaxoSmithKline  анонсировал планы объединиться с десятью крупными партнерами от академического сообщества с целью развития долговременных проектов по разработке лекарств, AstraZeneca вступила в сотрудничество с Французским национальным институтом здоровья и медицинских исследований, и Pfizer начал сотрудничать с семью научно-исследовательскими центрами в Нью-Йорке и восемью учреждениями в Бостоне. Gilead, Evotec, Regulus и  Elan – вот лишь некоторые из биотехнологических фирм, которые так же объявили о тесном сотрудничестве с научными кругами.

Фирмы продолжают изыскивать новые подходы к партнерству между собой с целью пополнения резерва своих препаратов, находящихся в стадии разработки. (Nature Rev. Drug Discov. 10, 561–562; 2011). Lilly и Boehringer Ingelheim, например, пришли к соглашению о распределении рисков для совместной разработки и коммерциализации портфеля экспериментальных соединений: двух пероральных препаратов от диабета от Boehringer Ingelheim и двух аналогов инсулина, а также анти-TGF-β моноклональных антител от Lilly. Bristol-Myers Squibb и Roche начали совместно разрабатывать комбинированную терапию, состоящую из CTLA4 нацеленных моноклональных антител ipilimumab и ингибитора BRAF vemurafenib для метастатической меланомы. Фармацевтические фирмы и общественные инвесторы ввели в дело 50 млн. долл. США для возобновления консорциума структурной геномики, который вышел из стен Оксфордского университета и Университета Торонто, Канада. Еще более амбициозный пример государственно-частного партнерства, Arch2POCM, предложил план по расширению неконкурентного пространства вплоть до этапа второй стадии клинических испытаний.

"Партнерские отношения стали все более важным механизмом снижения рисков развития и сокращения общих расходов на R&D ", говорит Кен Kaitin, директор Tufts Center for the Study of Drug Development. "Я ожидаю, что масштаб этого партнерства будет расти".

Вера в биотехнологию?

Биотехнологические компании остаются другим известным источником инноваций – фактор в одной из важнейших сделок этого года – приобретение Sanofi за $20 миллиардов биотехнологической компании Genzyme , разрабатывающей терапию редких заболеваний). Такие заслуживающие внимания события, наблюдаемые в биотехнологиеской сфере, позволяют составить заключение об общем положении дел в этом секторе.

Добавляет оптимизма и тот факт, что биотехнологические компании достигли ряда заметных  и отнюдь не единичных успехов в развитии препаратов в 2011. Компания Human Genome Sciences (HGS),  основанная в 1992 году, вывела свой первый препарат на рынок; belimumab, продукт, который вырос из раннего ажиотажа вокруг геномики, был одобрен для лечения волчанки в марте. (Nature Rev. Drug Discov. 10, 243–245; 2011). Vertex, основанный в 1989, вывел в свет свой ожидаемый блокбастер telaprevir для лечения вируса гепатита С, и сообщил об успешном завершении третьей фазы клинического исследования ivacaftor, пионерного препарта, влияющего на генетический дефект, вызывающий муковисцидоз. Seattle Genetics, относительно новая компания, основанная в 1998, получила регистрацию на brentuximab vedotin  - в настоящее время единственный препарат, конъюгированный с антителом – для двух типов раковых заболеваний. Пока биотехнология в целом добивается финансовых высот.

Эти достижения контрастируют с некоторыми разочарованиями в данном секторе. Dendreon и HGS сообщают о низком уровне продажи своих первых препаратов, поскольку финансовый рынок «трясет» повсеместно  в мире, крупнейшие инвесторы ограничивают свое участие во многих биотехнологическх фирмах, из-за неспособности извлечь существенную прибыль из одобренных препаратов. Высокие показатели финансирования, к сожалению, достигаются ведущими фирмами за счет приобретения долга, а не новым предприятиям от продажи акций или успешной реализации первичного публичного размещения акций. Например, Amgen - которая объявила о планах в октябре уволить около 5% своих работников сфере R & D - выделила 9 миллиардов долларов для поддержки выплаты дивидендов и обратного выкупа акций.

Новые терапевтические методы также приняли несколько ударов Geron, давний лидер в области исследования эмбриональных стволовых клеток, отказался от своих усилий в области  регенеративной медицины в пользу своих программ в онкологии, ссылаясь на финансовые трудности. Европейским Медицинским Агентством был отклонен alipogene tiparvovec фирмы AMT Therapeutics, что обеспечило еще один удар по генной терапии. И исход из сферы РНК-интерференции продолжает, например, с Merck & Ко закрывает свой научно-исследовательский центр РНК-интерференции в Сан-Франциско, США.

«Проблемы в отрасли было особенно заметны в 2011 году," говорит Джим Гринвуд, президент и исполнительный директор BIO. С выходом из сферы биотехнологии венчурного капитала, добавляет он, необходима реформа регулирующих механизмов, чтобы замедлить снижение инвестиций в развивающиеся науки и биотехнологии. "Политика, направленная на стимулирование инвестиций в инновации и ускорение создания научных открытий, просто обязана быть приоритетной в 2012 году."

Обновления нормативных требований

Переговоры новому закону о взимании сборов при подаче заявок на рассмотрение препарата в FDA (PDUFA) V, который должен быть принят в 2012 году, обеспечили возможность возможностей для лоббистов обеспечить более благоприятное нормативное игровое поле. PDUFA, который определяет, какие процессы и процедуры разработчики препарата могут ожидать от Управления по контролю за лекарственными средствами и продуктами питания США (FDA) в обмен на сборы, которые они платят за рассмотрение препарата, пересматривается каждые 5 лет. После продолжительных дискуссий с представителями промышленности, FDA опубликовало проект предлагаемой последней итерации Закона в сентябре.

Ключевым дополнением к новому соглашению является продление сроков рассмотрения заявок на новые препараты и заявок на биологические препараты. Анализ FDA обнаружил, что самый большой предиктор первого цикла одобрения препарата является то, пропускают ли рецензенты установленные сроки одобрения для препарата-кандидата по PDUFA, возможно потому что они предпочитают отложить принятие решения, чтобы работать через управляемые механизмы утверждения, а не просто отказать проблемным заявкам. Расширив сроки рассмотрения на 2 месяца, таким образом, что период приоритетного рассмотрения будет 8 месяцев, и период обычного рассмотрения будет 1 год, промышленность надеется, что новое соглашение PDUFA позволит увеличить количество заявок, первый цикл рассмотрения которых будет проходить в срок. Другие ключевые изменения в PDUFA V включают большее число встреч между регулирующими органами и разработчиками лекарств, чтобы облегчить процесс рассмотрения препарата, а также повысить внимание   FDA к теоретическим основам нормативного регулирования.

Агентство провело слушания по PDUFA V в октябре и в настоящее время проводит  рассмотрение проекта в свете замечаний общественности. Оно представит свои предложения по PDUFA V в Конгресс в середине января 2012 года с надеждой на быстрое одобрение.

Поскольку компании венчурного капитала проводят усиленное лоббирование идеи о том, что существующие нормативные барьеры являются препятствиями для американской науки, политики также, похоже, рассматривают процесс повторной авторизации PDUFA как возможность ввести более существенные изменения в FDA. Из последнего, законопроект от сенатора от демократов США Кэй Каган, разработанный совместно с BIO, направлен на создание быстрого пути регистрации препаратов. Предлагаемый закон TREAT (преобразование нормативно-правовой базы для ускорения доступа к лечению) по существу планирует распространить существующий ускоренный путь одобрения препаратов - который в настоящее время включает в себя лекарства для СПИДа и рака - на все показания. Он также даст полномочия FDA одобрять препараты на основе их регистрации в Европе и некоторых других странах.

FDA активно настроено на разработку своего пути "ускоренного" рассмотрения препаратов. Подробности схемы остаются неясными, но агентство написало в своем октябрьском докладе "Управление биомедицинскими инновациями: инициативы по улучшению продуктов для пациентов", что идет работа с в открытых заседаниях с представителями общественности, разрабатывается проект руководства.

Ускоренная регистрация в центре внимания

Применение ускоренного пути регистрации препаратов - как это было в случае Roche/Genentech's bevacizumab (Avastin), - тоже вызывало некоторые разногласия в 2011 году.

История с bevacizumab начала разворачиваться в 2010 году в связи с опасениями, что эффективность препарата у больных метастатическим раком молочной железы была не столь очевидна, как предполагалось во времена ускоренной регистрации в 2008 году, которая была в значительной степени основана на данных о продлении выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) в одном клиническом исследовании. Два последующих подтверждающих исследования не смогли повторить выраженность прироста PFS, а в декабре 2010 года FDA склонилось к тому, чтобы отозвать разрешение на применение препарата при метастатическом раке молочной железы, действуя, в частности на основании решения консультативной группы 2010 года, которая проголосовала 12-1 в пользу отзыва разрешения на применение препарата при данном показании. Roche и Genentech протестовали по нескольким основаниям, в результате история продолжилась в 2011 году. На слушаниях в июне участники дискуссии вновь проголосовали, что соотношение пользы и риска препарата было недостаточным для поддержки регистрации, и FDA в ноябре отозвала препарат для метастатического рака молочной железы.

Некоторые наблюдатели от промышленности отметили, что хотя отзыв регистрации станет финансовым ударом по Roche и Genentech, сам его факт подтверждает надежность системы ускоренной регистрации препаратов. Действительно, дебаты проходили на фоне небезосновательных опасений, что некоторые фирмы, финансирующие разработку препарата пытаются вольно обращаться с ускоренной программой регистрации, например, затягивая выполнение подтверждающих исследований. Но опасения, что этот путь становится все более тернистым были развеяны быстрой ускоренной регистрацией других агентов  Drug Discov. 10, 797–798; 2011). В частности, ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK) компании Pfizer crizotinib был одобрен для ALK-положительного, не мелкоклеточного рака легких вместе с сопутствующим способом диагностики, всего за 4 года после того, как мутация была выявлена у пациентов в геномных исследований.

Клинические успехи

Обнадеживающие результаты в нескольких терапевтических областях проложили путь к тому, что может стать историей большого успеха в следующем году.

Наступая на пятки fingolimod от Novartis, который в 2010 стал первым пероральным средством, модифицирующим течение заболевания множественный склероз (MS), клинические данные нескольких экспериментальных агентов, находящихся на поздних стадиях разработки, показали, что арсенал иммуномодуляторов для MS может стать более насыщенным. Положительные данные III фазы с пероральным BG-12 от Biogen Idec, например, стали основой для представления регистрационного досье в 2012 году. Препарат моноклональных антител против CD52 alemtuzumab от Genzyme также достиг своих первичных конечных точек в двух ключевых испытаниях и должен быть подан на регистрацию в начале 2012 года.

Ассортимент продуктов против вируса гепатита С (HCV), находящихся в разработке, также попал в заголовки в 2011 году. Два первых в своем классе ингибитора сериновых протеаз NS3 - telaprevir от Vertex's  и  boceprevir от Merck & Co. - были одобрены в мае, и теперь началось соревнование за схемы лечения без интерферона. Ингибитор HCV-полимеразы PSI-7977 от Pharmasset в комбинации с рибавирином, в частности, дал обнадеживающие результаты, что  способствовало приобретению за ошеломляющие $ 11 млрд фирмой Gilead. Другие возможные комбинации без интерферона в стадии клинической разработки включают ингибитор репликации комплекса NS5A daclatasvir от Bristol-Myers Squibb's плюс ингибитор протеазы asunaprevir, ингибитор полимеразы RO5024048 от Roche плюс ингибитор протеазы danoprevir, и ингибитор полимеразы BI207127 от Boehringer Ingelheim плюс ингибитор протеазы BI201335.

Другой областью набирающей обороты в течение года были ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина (CETP) для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Область, связанная с разработкой CETP, переживала упадок почти до полной остановки в 2006 году после того, как было обнаружено в III фазе клинических исследований, что ведущий агент, torcetrapib от Pfizer, повышает риск смерти. Накапливаемые данные, однако, позволяют с возрастающей вероятностью предположить, что побочные эффекты torcetrapib были компаунд-специфичными и не характеризовали весь класс препаратов. Roche запустил свой dalcetrapib в масштабное исследование III фазы в 2008 году, но представленные в прошлом году данные двух крупных исследований фазы II (dal-PLAQUES и dal-VESSEL) свидетельтсвуют в пользу его безопасности. Merck тем временем в марте начал III фазу испытания своего anacetrapib  с участием 30000 пациентов, а Lilly в ноябре представил результаты, разрешающие проведение базового клинического исследования  Фазы II препарата evacetrapib. Данные об эффективности этих средств - потенциально и заключение о жизнеспособности гипотезы CETP - станут доступными в следующем году.

 Источник информации

http://www.nature.com/nrd/journal/v11/n1/full/nrd3643.html

Asher Mullard 2011 in reflection //Nature Reviews Drug Discovery 11, 6-8 (January 2012) | doi:10.1038/nrd3643